टी कोशिका लक्षणों, कार्यों को समझने की नई अवधारणा: अध्ययन

एक डिश में लक्षित रोगी-विशिष्ट टी सेल आबादी बनाकर, जिसे उसी रोगी में वापस रखने पर मजबूत लाभ हो सकता है, यह नया विचार अनुकूली टी सेल थेरेपी विकसित कर सकता है।

नेचर बायोमेडिकल इंजीनियरिंग ने निष्कर्षों की सूचना दी।

दत्तक टी सेल थेरेपी, एक प्रकार की इम्यूनोथेरेपी जिसमें एक रोगी से प्रतिरक्षा टी कोशिकाओं को निकाला जाता है, शरीर के बाहर बढ़ाया जाता है, और फिर उसी रोगी में वापस डाला जाता है, अब विशेष रूप से रक्त घातकताओं के खिलाफ बहुत प्रभावी हो रही है। हालाँकि, विशेष विशेषताओं और कार्यों के साथ रोगी-विशिष्ट टी सेल आबादी उत्पन्न करने की क्षमता का विस्तार चिकित्सकों को टी सेल उपचारों की एक विस्तृत श्रृंखला की पेशकश करने में सक्षम कर सकता है।

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इस लक्ष्य तक पहुंचने का एक तरीका यह बेहतर ढंग से समझना है कि टी कोशिकाओं के लक्षण और कार्य कैसे होते हैं, जिसमें अवांछित लक्ष्य कोशिकाओं (प्रभावक टी कोशिकाओं) पर उनके साइटोटॉक्सिक प्रभाव या उन्हें वापस बुलाने और खत्म करने की उनकी क्षमता शामिल है यदि वे फिर से दिखाई देते हैं (मेमोरी टी कोशिकाएं), इनका आकार उन ऊतकों के यांत्रिक प्रतिरोध से होता है जिनका सामना वे घुसपैठ करते समय करते हैं। ऊतकों की यांत्रिक विशेषताएं, उदाहरण के लिए, हड्डी, मांसपेशी, विभिन्न आंतरिक अंग और रक्त, व्यापक रूप से भिन्न हो सकते हैं, और पैथोलॉजिकल ऊतक जैसे ट्यूमर द्रव्यमान या फाइब्रोटिक ऊतक यांत्रिक रूप से स्वस्थ ऊतकों से काफी भिन्न होते हैं।

अब, हार्वर्ड यूनिवर्सिटी और हार्वर्ड जॉन ए पॉलसन स्कूल ऑफ इंजीनियरिंग एंड एप्लाइड साइंसेज (एसईएएस) में वाइस इंस्टीट्यूट फॉर बायोलॉजिकल इंस्पायर्ड इंजीनियरिंग की एक शोध टीम ने वाइस कोर फैकल्टी सदस्य डेविड मूनी, पीएचडी के नेतृत्व में एक उपन्यास बायोमटेरियल लिया। टी कोशिकाओं की स्थिति पर ऊतक यांत्रिकी के प्रभाव की जांच करने के लिए दृष्टिकोण। कोशिकाओं द्वारा उत्पादित बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स (ईसीएम) के एक 3-आयामी मॉडल की इंजीनियरिंग करके, जो ऊतकों की विभिन्न कठोरता और विस्कोइलास्टिसिटी के लिए जिम्मेदार हैं, वे दोनों मापदंडों को स्वतंत्र रूप से ट्यून करने में सक्षम थे। इससे उन्हें इन विट्रो और विवो में टी सेल के विकास और कार्य पर ऊतक विस्कोइलास्टिकिटी का एक विशिष्ट प्रभाव प्रदर्शित करने और घटना को चलाने वाले आणविक मार्ग की पहचान करने में सक्षम बनाया गया। निष्कर्ष नेचर बायोमेडिकल इंजीनियरिंग में रिपोर्ट किए गए हैं।

यांत्रिक प्रतिरोध “कठोरता”, एक ऊतक (या किसी भी सामग्री) के तात्कालिक विरूपण के प्रतिरोध, और “विस्कोइलास्टिकिटी” के रूप में आता है, यह विरूपण के बाद समय के साथ प्रदर्शित होने वाली छूट का प्रकार है। भौतिक शब्दों में समझाया गया है, एक चिपचिपा (द्रव) पदार्थ, जैसे शहद, बहने की अधिक संभावना है, जबकि एक लोचदार (ठोस) पदार्थ अपने मूल आकार में तेजी से लौटता है, जैसे कि खींचने के बाद रबर बैंड – और यह ऊतकों के लिए सच है जो ठोस और तरल दोनों घटकों से बने होते हैं।

“महत्वपूर्ण बात यह है कि सिस्टम की विविधताओं में प्रशिक्षित टी कोशिकाओं के फेनोटाइप, कार्य और जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रम उन लोगों के साथ अच्छी तरह से सहसंबद्ध हैं जो हमने कैंसर या फाइब्रोसिस वाले मरीजों के यांत्रिक रूप से अलग ऊतकों में टी कोशिकाओं में पाए थे,” मूनी ने कहा, जो रॉबर्ट पी भी हैं। पिंकस फैमिली एसईएएस में बायोइंजीनियरिंग के प्रोफेसर हैं, और वाइस इंस्टीट्यूट के इम्यूनोमैटेरियल्स इनिशिएटिव का नेतृत्व करते हैं। “हमारा अध्ययन भविष्य की रणनीतियों के लिए एक वैचारिक आधार प्रदान करता है, जिसका लक्ष्य बायोमटेरियल्स-आधारित इंजीनियर सेल कल्चर सिस्टम द्वारा प्रदान किए गए यांत्रिक इनपुट को चुनिंदा रूप से ट्यून करके गोद लेने वाले उपचारों के लिए कार्यात्मक रूप से अलग टी सेल आबादी बनाना है।”

एक डिश में ऊतक यांत्रिकी की नकल करना

उनकी खोजों की कुंजी एक ट्यून करने योग्य ईसीएम मॉडल की टीम की इंजीनियरिंग थी, जिसमें उन्होंने एक प्रकार के कोलेजन पर ध्यान केंद्रित किया था जिसे उन्होंने विभिन्न ऊतकों के यांत्रिक व्यवहार को निर्देशित करने के लिए महत्वपूर्ण पाया। कोलेजन एक प्रमुख ईसीएम प्रोटीन है जो शरीर की लगभग सभी कोशिकाओं द्वारा स्रावित होता है। व्यक्तिगत कोलेजन प्रोटीन अणु स्वाभाविक रूप से सिकुड़े हुए तंतुओं में व्यवस्थित होते हैं जो रासायनिक रूप से खुद को क्रॉस-लिंक करके फाइबर में एकत्रित होते हैं। प्रत्येक फ़ाइब्रिल को एक यांत्रिक स्प्रिंग माना जा सकता है, और प्रत्येक फ़ाइबर को स्प्रिंग्स का एक संयोजन माना जा सकता है। ईसीएम की कठोरता इस बात पर निर्भर करती है कि यह कोलेजन अणुओं से कितनी सघनता से भरा हुआ है, जबकि इसकी विशिष्ट विस्कोलेस्टिसिटी इस बात पर निर्भर करती है कि कोलेजन अणु कितनी सघनता से एक-दूसरे से जुड़े हुए हैं।

प्राकृतिक कोलेजन-आधारित ईसीएम की नकल करने के लिए, टीम ने हाइड्रोजेल का निर्माण किया, जिसकी कठोरता को वे कोलेजन अणुओं की सांद्रता को अलग-अलग करके ट्यून कर सकते थे: कोलेजन अणुओं की कम संख्या कम कठोरता और उच्च संख्या, उच्च कठोरता उत्पन्न करती थी। स्वतंत्र रूप से, विस्कोइलास्टिसिटी एक सिंथेटिक क्रॉस-लिंकर अणु की मात्रा को अलग-अलग करके ट्यून करने योग्य बन गई, जिसने कोलेजन अणुओं को आगे बढ़ाया। अधिक उच्च क्रॉस-लिंक्ड कोलेजन अणुओं ने अधिक लोचदार हाइड्रोजेल का उत्पादन किया। परिणामी ईसीएम-नकल करने वाले हाइड्रोजेल ने समान रूप से पूर्व-सक्रिय टी कोशिकाओं को जोड़ने की अनुमति दी, लेकिन, महत्वपूर्ण रूप से, विशिष्ट यांत्रिक संकेतों के साथ उनकी उत्तेजना को सक्षम किया।

सह-प्रथम ने कहा, “हमारी जानकारी के अनुसार, यह पहला ईसीएम मॉडल है जो शोधकर्ताओं को विस्कोइलास्टिकिटी डिकौपल्ड से कठोरता के साथ टी कोशिकाओं का अध्ययन करने की अनुमति देता है, और इस प्रकार भविष्य में हमें और अन्य लोगों को यह जांचने में सक्षम बनाता है कि प्रतिरक्षा और अन्य कोशिकाओं को यांत्रिक रूप से कैसे विनियमित किया जा सकता है।” लेखक युटोंग लियू, पीएच.डी., जो मूनी के समूह में स्नातक छात्र थे। “प्रणाली की परिभाषित और समान यांत्रिक उत्तेजना आम तौर पर टी कोशिकाओं को कैसे संवर्धित की जाती है, उससे काफी अलग है – जो कोशिकाएं कल्चर डिश के नीचे से जुड़ी होती हैं, वे एक अत्यधिक अकुशल सतह का सामना करती हैं, जबकि निलंबन में बची हुई कोशिकाएं चिपचिपे माध्यम से घिरी होती हैं।”

यांत्रिक क्रिया के प्राकृतिक परिणाम

टीम ने विभिन्न विस्कोइलास्टिक स्थितियों के संपर्क में आने वाली टी कोशिकाओं का व्यापक विश्लेषण किया। सह-प्रथम लेखक ने कहा, “जिन टी कोशिकाओं ने अधिक लोचदार कोलेजन मैट्रिक्स का अनुभव किया, उनके ‘प्रभावक-जैसे टी कोशिकाओं’ में विकसित होने की अधिक संभावना थी, जबकि टी कोशिकाएं जो अधिक चिपचिपी ईसीएम मैट्रिक्स का अनुभव करती थीं, वे ‘मेमोरी-जैसी टी कोशिकाएं’ बन गईं।” क्वासी अदु-बर्ची, पीएच.डी., जिन्होंने अपनी पीएच.डी. पूरी की। मूनी की प्रयोगशाला में और वर्तमान में वाइस इंस्टीट्यूट में ट्रांसलेशनल इम्यूनोथेरेपी वैज्ञानिक हैं। “महत्वपूर्ण रूप से, हमने पाया कि एक टी सेल की स्थिति, मैट्रिक्स की विस्कोइलास्टिकिटी से उत्पन्न होती है, और भी अधिक लोचदार, कम चिपचिपा हाइड्रोजेल से, दीर्घकालिक अंकित हो जाती है, क्योंकि सेल स्थानांतरित होने के बाद उस विशिष्ट मैट्रिक्स की स्मृति को बरकरार रखता है एक अलग। इसका भविष्य के सेल निर्माण पर व्यापक प्रभाव हो सकता है।”

जीन अभिव्यक्ति विश्लेषण ने टीम को एपी-1 नामक प्रतिलेखन कारक की गतिविधि तक पहुंचाया जो टी कोशिकाओं के अधिक लोचदार, कम चिपचिपे यांत्रिक वातावरण के रिसेप्शन को अधिक प्रभावकारी जीन अभिव्यक्ति कार्यक्रम से जोड़ता है। विशिष्ट रचनाओं वाले एपी-1 कॉम्प्लेक्स की संख्या में वृद्धि की गई, और उनकी अभिव्यक्ति के लिए उन पर निर्भर जीन को समृद्ध किया गया, न केवल अधिक लोचदार हाइड्रोजेल से पृथक टी कोशिकाओं में, बल्कि रोगियों के कैंसर और फाइब्रोटिक ऊतकों से पृथक टी कोशिकाओं में भी, जो पड़ोसी स्वस्थ ऊतकों की तुलना में अधिक कठोर और लोचदार होते हैं। जब उन्होंने एक दवा के साथ एपी-1 के घटकों में से एक को बाधित किया, तो टी कोशिकाओं पर अधिक लोचदार कोलेजन मैट्रिक्स के प्रभाव को रोका गया।

यह जांचने के लिए कि विभिन्न यांत्रिक उत्तेजनाओं और टी कोशिकाओं की अनुमानित जीन अभिव्यक्ति हस्ताक्षरों को वास्तविक लक्षणों और कार्यों में कैसे परिवर्तित किया जाता है, टीम ने मानव लिंफोमा सेल लाइन के एक विशिष्ट एंटीजन को बांधने के लिए इंजीनियर की गई चिकित्सीय सीएआर-टी कोशिकाओं का उपयोग किया। सीएआर-टी कोशिकाएं जिन्हें इन विट्रो में अधिक लोचदार कोलेजन मैट्रिक्स में उत्तेजित किया गया था, ने लिम्फोमा कोशिकाओं को मारने की एक मजबूत क्षमता प्रदर्शित की। इसके अलावा विवो में, सीएआर-टी कोशिकाएं अधिक लोचदार मैट्रिक्स में उत्तेजित होती हैं, और उसी प्रकार के लिंफोमा वाले चूहों में स्थानांतरित हो जाती हैं, जानवरों में ट्यूमर के बोझ को कम करने और उनके जीवन को बढ़ाने में सीएआर-टी कोशिकाओं की तुलना में काफी अधिक सक्षम थीं। कम लोचदार मैट्रिक्स।

“यह अध्ययन बायोमटेरियल्स-आधारित मैकेनोथेराप्यूटिक का एक बिल्कुल नया रूप विकसित करने के लिए तीन अलग-अलग क्षेत्रों, बायोमटेरियल्स, इम्यूनोथेरेपी और मैकेनोबायोलॉजी को मिलाता है। यह देखना आसान है कि ये निष्कर्ष मरीजों के लिए गोद लेने वाली टी सेल थेरेपी में सुधार के लिए संभावित रूप से नए रास्ते कैसे खोल सकते हैं। भविष्य में,” वाइस के संस्थापक निदेशक डोनाल्ड इंगबर, एमडी, पीएचडी ने कहा, जो हार्वर्ड मेडिकल स्कूल और बोस्टन चिल्ड्रेन हॉस्पिटल में वैस्कुलर बायोलॉजी के जूडा फोकमैन प्रोफेसर और एसईएएस में बायोइंस्पायर्ड इंजीनियरिंग के हंसजॉर्ग वाइस प्रोफेसर भी हैं।

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